אורקסין

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפיצה לניווט קפיצה לחיפוש

An Error has occurred retrieving Wikidata item for infoboxאורקסין (באנגלית: Orexin), הידוע גם בשם היפוקרטין (hypocretin), הוא נוירופפטיד המווסת עוררות, ערנות ותיאבון.[1] הוא קיים בצורות של orexin-A ו־orexin-B. הצורה הנפוצה ביותר של נרקולפסיה סוג 1, שבה הפרט חווה איבודים קצרים של טונוס שרירים ("התקפי ירידה" או קטפלקסיה), נגרמת על ידי חוסר באורקסין במוח עקב הרס התאים המייצרים אותו.[2][3]

ישנם 50,000–80,000 נוירונים המייצרים אורקסין במוח האנושי,[4] הממוקמים בעיקר באזור הפריפורני ובהיפותלמוס הרוחבי.[1][5] הם מקרינים באופן נרחב על מערכת העצבים המרכזית ומווסתים ערנות, האכלה והתנהגויות אחרות.[1] ישנם שני סוגים של פפטיד אורקסין ושני סוגים של קולטן אורקסין.[5][6]

אורקסין התגלה ב-1998 כמעט בו זמנית על ידי שתי קבוצות עצמאיות של חוקרים שעבדו על מוח החולדות.[7][8][9] קבוצה אחת קראה לו אורקסין מ-orexis שפירושו "תיאבון" ביוונית. הקבוצה האחרת קראה לו היפוקרטין מכיוון שהוא מיוצר בהיפותלמוס ודומה קצת לסקרטין, פפטיד נוסף.[2] באופן רשמי, המילה היפוקרטין (HCRT) משמשת לגנים ולשעתוק, בעוד שאורקסין מתייחס לפפטידים שקודדו מהגנים.[10] מערכת האורקסין במוח החולדות דומה לזו שבמוח האנושי.[6]

גילוי

ב-1998 פורסמו דיווחים על גילוי האורקסין/היפוקרטין כמעט במקביל. לואיס דה לצ'אה (de Lecea), תומאס קילדוף (Kilduff) ועמיתים דיווחו על גילוי מערכת ההיפוקרטין. במקביל, טקשי סקוראי (Takeshi Sakurai) מהמעבדה של מאסאשי יאנאגיסאווה (Masashi Yanagisawa) במרכז הרפואי של אוניברסיטת טקסס סאות'ווסטרן בדאלאס דיווח על גילוי האורקסינים, מונח שמשקף אורקסיגניות (עירור תיאבון) של פפטידים אלה. במאמרם משנת 1998 המתאר את הנוירופפטידים הללו, דיווחו על גילוי שני קולטני אורקסין, OX1 R ו-OX2 R.[7] יאנאגיסאווה ועמנואל מיניו (Mignot) זכו בפרס פריצת הדרך (Breakthrough Prize) בשנת 2022 על תגלית זו.

שתי הקבוצות נקטו גישות שונות לשם גילוי. צוות אחד היה מעוניין למצוא גנים חדשים שבאו לידי ביטוי בהיפותלמוס. בשנת 1996, מדענים ממכון המחקר סקריפס (Scripps) דיווחו על גילוי של גנים במוח החולדה, כולל "שיבוט 35". עבודתם הראתה שביטוי של שיבוט 35 מוגבל להיפותלמוס הצדדי (לטרלי).[11] הם חילצו DNA סלקטיבי שנמצא בהיפותלמוס הצדדי. הם שיבטו את ה-DNA הזה וחקרו אותו באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים. נוירוטרנסמיטורים שנמצאו באזור זה היו דומים להורמון המעי, סיקטין, בן למשפחת האינקרטינים. הם קראו לכך היפוקרטין, לסימולו בתור חבר היפותלמי במשפחת האינקרטינים.[12] תחילה חשבו שתאים אלה שוכנים ופועלים רק באזור ההיפותלמוס הצידי, אך טכניקות אימונוציטוכימיה חשפו את ההשלכות שיש לאזור הזה על חלקים אחרים של המוח. רוב ההשפעות הללו הגיעו למערכת הלימבית ולמבנים קשורים כולל האמיגדלה, המחיצה (Septum pellucidum) ואזור המוח הבסיסי, הבזאלי (Basal forebrain).

סאקורי ועמיתיו חקרו את מערכת האורקסין כקולטנים יתומים. לשם כך השתמשו בשורות תאים מהונדסות המבטאות קולטנים יתומים בודדים וחשפו אותם לליגנדים פוטנציאליים. הם גילו שפפטידי האורקסין הפעילו את התאים שמבטאים את קולטני האורקסין והמשיכו למצוא ביטוי של פפטידי אורקסין, במיוחד בהיפותלמוס. בנוסף כאשר כל אחד מהפפטידים של האורקסין ניתן לחולדות, הוא עורר האכלה, והוליד את השם "אורקסין".[7]

המינוח של מערכת האורקסין/היפוקרטין מזהה כעת את ההיסטוריה של גילויה. "היפוקרטין" מתייחס לגן או למוצרים גנטיים ו"אורקסין" מתייחס לחלבון, המשקף את הגישות השונות שהביאו לגילויו.[9] השימוש בשני המונחים הוא גם הכרח מעשי מכיוון ש-"HCRT" הוא סמל הגן הסטנדרטי במאגרי מידע, למשל GenBank ו-"OX" משמש להתייחסות לפרמקולוגיה של מערכת הפפטידים על ידי האיגוד הבין-לאומי לפרמקולוגיה בסיסית וקלינית (International Union of Basic and Clinical Pharmacology).[10]

איזופורמים

יש שני סוגים של אורקסין: אורקסין A ואורקסין B (היפוקרטין 1 והיפוקרטין 2).[13][14] אלה נוירופפטידים מעוררים בעלי זהות רצף של כ-50%, המיוצרים על ידי ביקוע של קודמן חלבון בודד[13] (prepro-orexin או preprohypocretin) עם 130 חומצות אמינו שמקודד על ידי הגן HRCT וממוקם על כרומוזום 17 (17q21).[15] אורקסין-A הוא באורך 33 שאריות חומצות אמינו ויש לו שני קשרים דיסולפידים (Disulfide) תוך שרשרתיים (intrachain disulfide bonds); אורקסין B הוא פפטיד ליניארי בן 28 חומצות אמינו.[13] פפטידים אלה מיוצרים על ידי מעט תאים בהיפותלמוס הצדדי והאחורי, אך משליכים על כל המוח. הפפטידים של האורקסין נקשרים לשני קולטני האורקסין המחוברים לחלבון G, קולטן האורקסין OX1 וכן הקולטן OX2. אורקסין-A נקשר גם ל-OX1 וגם ל-OX2 בזיקה דימה ואורקסין-B נקשר בעיקר ל-OX2 וחוזקו הוא חמישית משל OX1.[16][17]

האורקסינים הם פפטידים שמורים היטב, שנמצאים בכל הקבוצות העיקריות של בעלי חוליות.[18]

תפקוד

תחילה נטען שמערכת האורקסין מעורבת בעיקר בגירוי של צריכת מזון, בהתבסס על הממצא שמתן אורקסין A ו-B הגביר את צריכת המזון. בנוסף הוא ממריץ ערות, מווסת את הוצאת האנרגיה ומווסת את תפקוד הקרביים. הוצע שמערכת האורקסין מעוררת נוירונים המייצרים נוירוטרנסמיטורים (כגון אזור הסרולאוס במוח, Locus coeruleus), וכן מעכבת נוירונים בגרעין הקדם-אופטי הוונטרולטרלי (Ventrolateral preoptic nucleus), שהוא אזור בהיפותלמוס שפעילותו הנוירונית היא הכרחית לתפקוד תקין של השינה.[19]

הפעלת שומן חום

מחקרים רבים תומכים בכך שהנוירונים מייצרי האורקסין מווסתים את פעילות רקמת השומן החומה (BAT) באמצעות מערכת העצבים הסימפתטית כדי לשפר את הוצאת האנרגיה.[20][21] אמנם דווח שעכברי נוקאאוט (Knockout mouse) של אורקסין הראו התפתחות לקויה של רקמת שומן חומה,[22] דו"ח מאחור הראה התפתחות תקינה של רקמה זו.[23]

ערות

נראה שאורקסין מקדם ערות. מחקרים מצביעים על כך שתפקידה העיקרי של מערכת האורקסין הוא לשלב השפעות מטבוליות, צירקדיות ושינה כדי לקבוע אם בעל חיים צריך להיות ישן או ער ופעיל. נוירוני אורקסין גורמים עוררות לגרעיני מוח בעלי תפקידים חשובים בערנות, כולל מערכות הדופמין, הנוראפינפרין, ההיסטמין והאצטילכולין[24] ונראה שהם ממלאים תפקיד חשוב בייצוב הערנות והשינה.

הגילוי שמוטציה בקולטן לאורקסין גורמת להפרעת השינה נרקולפסיה של כלבים[25] אצל דוברמן פינצ'ר הצביע על תפקיד מרכזי שיש למערכת זו בוויסות השינה. דווח כי עכברי נוקאאוט גנטי חסרי הגן לאורקסין הפגינו נרקולפסיה.[26] עכברים אלה עוברים בתדירות גבוהה ובמהירות בין שינה וערות, ומציגים רבים מהסימפטומים של נרקולפסיה. חוקרים משתמשים במודל החיה הזה של נרקולפסיה כדי לחקור את המחלה.[27] נרקולפסיה גורמת לישנוניות מוגזמת בשעות היום, חוסר יכולת לגבש ערנות ביום ולישון בלילה, וקטפלקסיה, שהיא אובדן טונוס השרירים בתגובה לרגשות חזקים, בדרך כלל חיוביים. כלבים שחסר להם קולטן פונקציונלי לאורקסין סובלים מנרקולפסיה, בעוד שחיות ואנשים החסרים את הנוירופפטיד אורקסין סובלים גם מנרקולפסיה. נמצא שאורגניזמים עם נרקולפסיה חווים שנת REM בכל שעה ביום, דבר המצביע על שינוי בתפקוד של שנת REM אשר יכול להוביל להזיות היפנוגוגיות (הזיות המתרחשות כאשר אורגניזם הולך לישון).[4]

מתן מרכזי של אורקסין A מקדם ערנות, מגביר את טמפרטורת הגוף והתנועה, ומעורר עלייה חזקה בהוצאת האנרגיה. מחסור בשינה מגביר גם הוא את העברת האורקסין A. מערכת האורקסין עשויה להיות חשובה יותר בוויסות הוצאת האנרגיה מאשר בוויסות צריכת המזון. לאנשים חסרי אורקסין עם נרקולפסיה יש השמנת יתר מוגברת ולא ירידה ב-BMI, כפי שניתן היה לצפות אילו אורקסין היה בעיקר פפטיד מעורר תיאבון. אינדיקציה נוספת לכך שמחסור באורקסין גורם לנרקולפסיה היא שמניעת שינה של קופים למשך 30–36 שעות ולאחר מכן הזרקת הנוירוכימיקל מקלים על הליקויים הקוגניטיביים הנראים בדרך כלל עם כמות כזו של אובדן שינה.[28]

בבני אדם, נרקולפסיה קשורה לגרסה ספציפית של קומפלקס אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים (HLA).[29] ניתוח רחב של הגנום מראה שבנוסף לגרסה של HLA, לאנשים עם נרקולפסיה יש גם מוטציה גנטית ספציפית בנקודת האלפא של קולטן תאי T.[30] יחד, חריגות גנטיות אלו גורמות למערכת החיסון לתקוף ולהרוג את נוירוני האורקסין הקריטיים. מכאן שהיעדר נוירונים המייצרים אורקסין אצל אנשים עם נרקולפסיה עשוי להיות תוצאה של הפרעה אוטואימונית.[31]

צריכת מזון

אורקסין מגביר את התשוקה למזון ויש לו מתאם עם תפקוד החומרים שמקדמים את ייצורו. הוכח שאורקסין מגדיל את גודל הארוחה על ידי דיכוי משוב מעכב לאחר האכלה.[32] עם זאת, מחקרים מצביעים על כך שההשפעות המעוררות של אורקסין על האכלה עשויות להיות עקב עוררות כללית מבלי להגדיל בהכרח את צריכת המזון הכוללת.[33]

ממצאי סקירה מצביעים על כך שהיפרגליקמיה המופיעה בעכברים עקב דיאטה עתירת שומן רגילה מובילה להפחתה באיתות על ידי קולטן אורקסין B, ושקולטני אורקסין עשויים להוות יעד טיפולי עתידי.[34] לפטין הוא הורמון המיוצר על ידי תאי שומן ופועל כמדד פנימי לטווח ארוך למצב האנרגיה. גרלין הוא גורם לטווח קצר המופרש מהקיבה ממש לפני ארוחה צפויה, ומקדם מאוד צריכת מזון. הוכח כי תאים המייצרים אורקסין מעוכבים על ידי לפטין (דרך מסלול הקולטן ללפטין), אך מופעלים על ידי גרלין והיפוגליקמיה (גלוקוז מעכב את ייצור האורקסין). אורקסין, נכון לשנת 2007, נחשב לקשר חשוב בין חילוף החומרים לוויסות שינה.[35][36] חוקרים סברו זמן רב שיש קשר כזה, בהתבסס על התצפית לפיה חוסר שינה ארוך טווח במכרסמים מגביר את צריכת המזון ואת חילוף החומרים, כלומר קטבוליזם, עם השלכות קטלניות על בסיס ארוך טווח. חוסר שינה מוביל לחוסר אנרגיה. על מנת לפצות על חוסר אנרגיה זה, אנשים רבים משתמשים במזונות עתירי פחמימות ושומן שעלולים להוביל לבריאות לקויה ולעלייה במשקל. רכיבים תזונתיים אחרים, חומצות אמינו, יכולים גם הם להפעיל נוירוני אורקסין, וכך לדכא את תגובת נוירוני אורקסין לגלוקוז, מה שגורם להפרת איזון האנרגיה שהאורקסין שומר עליו.[37]

התמכרות

מחקר ראשוני מראה פוטנציאל לחוסמי אורקסין בטיפול בהתמכרות לקוקאין, אופיואידים ואלכוהול.[38][39][40] לדוגמה, חולדות מעבדה שקיבלו תרופות המכוונות למערכת האורקסין איבדו עניין באלכוהול אף על פי שניתנה להם גישה חופשית בניסויים.[41][42] עכברי פרא שטופלו במורפיום נמצאו בסיכון גבוה יותר לפתח התמכרות בהשוואה לעכברים שלא ייצרו אורקסין.[43]

למחקרים על מעורבות אורקסין בהתמכרות לניקוטין היו תוצאות מעורבות. לדוגמה, חסימת הקולטן לאורקסין A עם אנטגוניסט האורקסין הסלקטיבי SB-334,867 הפחיתה את הניהול העצמי של ניקוטין בחולדות. מעשנים שאצלם נגרם נזק לאינסולה, אזור מוחי שמווסת את התשוקה ומכיל קולטני אורקסין A, איבדו את החשק לעשן.[44] עם זאת, מחקרים אחרים בחולדות המשתמשות באנטגוניסט לקולטן האורקסין הכפול TCS 1102 לא מצאו השפעות דומות.[45]

מטבוליזם של שומנים

הוכח של-Orexin-A ובקיצור OXA יש השפעה ישירה על היבט של חילוף החומרים השומניים. OXA ממריץ את ספיגת הגלוקוז באדיפוציטים 3T3-L1. ספיגת אנרגיה מוגברת מאוחסנת כשומנים (טריצילגליצרול). OXA מגביר לפיכך את הליפוגנזה – המרת חומצות שומן וגליצרול לשומן. הוא גם מעכב ליפוליזה (המסלול המטבולי דרכו הופכים טריגליצרידים שומניים בהידרוליזה לגליצרול וחומצות שומן חופשיות) וממריץ את הפרשת אדיפונקטין. ההשפעות הללו קורות לרוב דרך מסלול PI3K (קיצור של Phosphoinositide 3-kinases הנקראים גם phosphatidylinositol 3-kinases – אנזימים המעורבים בתפקודים תאיים כגון צמיחת תאים, התמיינות, תנועתיות, הישרדות וחילופי חומרים תוך תאיים, אשר בתורם מעורבים בסרטן). מעכב מסלול זה (LY294002) חוסם את השפעות OXA באדיפוציטים.[46] הקשר בין OXA לחילוף חומרים שומנים נחקר כעת.

מצב רוח

רמות גבוהות של orexin-A נקשרו לאושר אצל נבדקים אנושיים, בעוד שרמות נמוכות נקשרו לעצב.[47] הממצא מצביע על כך שהגברת רמות האורקסין-A יכולה להעלות את מצב הרוח בבני אדם, ולפיכך לטפל בדיכאון וכדומה. עלתה השערה שאורקסינים עשויים לסייע בפיתוח עמידות לתגובת לחץ, כי פעילותם בפלידום הגחון (Ventral pallidum) מפחיתה תסמיני דיכאון על ידי הפעלת נוירוני GABAergic באותו אתר.[48]

אורקסין מעורב בהתמכרות ודיכאון, אך גם באנהדוניה והפרעות קשב וריכוז. תפקוד תקין של אורקסין הוכח כבעל מידה רבה של שליטה על התנהגויות שמונעות על ידי צורך לשרוד, כגון חיפוש מזון כאשר האורגניזם מורעב. כאשר האורקסין אינו מתפקד היטב, הוא פוגע ביכולתו של האורגניזם לחוש הנאה מפעולות בעלות מניע חזק.[49]

נוירונים של אורקסין

נוירוטרנסמיטורים

נוירונים אורקסינרגיים הוכחו כרגישים לתשומות מקולטני גלוטמט מטבוטרופיים מקבוצה III,[50] קולטן קנבינואיד 1 והטרודימרים לקולטן CB1–OX1,[51][52][53] קולטני אדנוזין A1,[54] קולטני מוסקרין 5M3,[55] קולטני סרוטונין 5-HT1A,[56] קולטני נוירופפטיד Y,[57] קולטני כולציסטוקינין A,[58] וקטכולאמינים,[59][60] וכן לקולטני גרלין ולפטין.[61] נוירונים אורקסינרגיים מווסתים שחרור של אצטילכולין,[62][63] סרוטונין ונוראדרנלין.[64]

נוירונים אורקסינרגיים מתחלקים לשתי קבוצות על סמך קישוריות ופונקציונליות. נוירונים אורקסינרגיים בקבוצת ההיפותלמוס הצידית קשורים לתפקודים הקשורים לתגמול, כגון העדפת מקום מותנה. נוירונים אלה מעירים באופן מועדף את אזור הטגמנטום הגחוני וקליפת המוח הקדם-מצחית הגחונית-אמצעית. הנוירונים באזור הטגמנטום הגחוני, בקליפת המוח הקדם-מצחית הגחונית-אמצעית ובקליפת גרעין האקומבנס מעורבים בהתמכרות וברגישות של נוירונים לסמים מעוררים כגון אמפטמינים. נוירונים מייצרי אורקסין באזורים אלה מעורבים בהתנהגות חיפושית כשהם מגורים באופן קיצוני על ידי אותות סביבתיים שיוצרים לחץ ומתח.[65] נוירונים אלו מנוגדים לנוירוני ההיפותלמוס הצדדיים, הקבוצה הפריפורנית-דורסלית של נוירונים אורקסינרגיים שמעורבת בתפקודים הקשורים לעוררות ולתגובה אוטונומית. נוירונים אלה מקרינים באופן בין-היפותלמי, כמו גם לגזע המוח, שם שחרור האורקסין מווסת תהליכים אוטונומיים שונים.[66][67]

תפקוד לקוי של מערכת האורקסין

תפקוד לקוי של מערכת האורקסין/היפוקרטין עשוי להיות קשור למגוון הפרעות ומצבים רפואיים.[68][69]

תסמונת הלב השבור

תפקוד לקוי של מערכת האורקסין/היפוקרטין הוצע כמודל פתופיזיולוגי של תסמונת הלב השבור – תסמונת כשל חריף.[70]

ESSENCE

ESSENCE (ראשי תיבות של "תסמינים מוקדמים של [בדיקות המעידות על] בעיות עצביות התפתחותיות" – Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neuro-developmental Clinical Examinations) הוא מונח גג המכסה מגוון רחב של הפרעות וקשיים נוירו-התפתחותיים (ADHD, הפרעת קואורדינציה התפתחותית, הפרעת הספקטרום האוטיסטי) כמו גם מצבים הקשורים ל-ESSENCE (תסמונות התנהגותיות ותסמונות נוירולוגיות מסוימות) והפרעות נפשיות קשות בילדות. תפקוד לקוי של מערכת אורקסין/היפוקרטין עשוי להיות קשור לתסמינים רבים של ESSENCE.[71]

שימושים קליניים

מערכת האורקסין/היפוקרטין היא המטרה של התרופה סובורקסנט (Suvorexant) לנדודי שינה (Belsomra), הפועלת על ידי חסימת שני קולטני האורקסין.[72] סובורקסנט עבר שלושה ניסויים שלב III ואושר בשנת 2014 על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לאחר שנדחה האישור שנה קודם לכן.[73] האנטגוניסטים האחרים לאורקסין שאושרו על ידי ה-FDA הם למבורקסנט (lemborexant – Dayvigo)[74] ודארידורקסנט (Quviviq).[75]

בשנת 2016, מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טקסס (University of Texas System) רשם ניסוי קליני לשימוש בסובורקסנט לאנשים עם תלות בקוקאין. הניסוי מודד תגובתיות, חרדה ומתח.

בשנת 2022 אישרה הסוכנות האירופית לתרופות את השימוש בדארידורקסנט (Quviviq) לטיפול בהפרעות התחלת שינה והמשכה.[76]

שימושים פוטנציאליים אחרים

אורקסין תוך-נאלי מסוגל להגביר את הקוגניציה אצל פרימטים, במיוחד במצבים של חוסר שינה,[77] מה שעשוי לספק הזדמנות לטיפול בישנוניות מוגזמת בשעות היום.[78]

מחקר דיווח שהשתלה של נוירוני אורקסין לתוך התצורה הרשתית הפונטינית (pontine reticular nucleus) בחולדות אפשרית, מה שמעיד על אפשרות לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חלופיות בנוסף להתערבויות תרופתיות לטיפול בנרקולפסיה.[79]

ייתכן שלטיפול באורקסין יש פוטנציאל בלמידה ובסיוע במניעת מחלות כגון דמנציה והפרעות אחרות הפוגעות בקוגניציה.[65]

אבולוציה

ארכיטקטורת האקסון של אורקסין היא שמורה אבולוציונית בכל בעלי החוליות.[80]

קישורים חיצוניים

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא אורקסין בוויקישיתוף   המזהה לא מולא ולא נמצא בוויקינתונים, נא למלא את הפרמטר.

הערות שוליים

  1. ^ 1 2 3 בתהליכי בנייה "תבנית:Cite book"
  2. ^ 1 2 Stanford Center for Narcolepsy FAQ (retrieved 27-Mar-2012)
  3. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  4. ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  5. ^ 1 2 בתהליכי בנייה "תבנית:Cite book"
  6. ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  7. ^ 1 2 3 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  8. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  9. ^ 1 2 בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  10. ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  11. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  12. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  13. ^ 1 2 3 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  14. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  15. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite book"
  16. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  17. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  18. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  19. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  20. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  21. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  22. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  23. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  24. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  25. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  26. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  27. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  28. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  29. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  30. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  31. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  32. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  33. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  34. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  35. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  36. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  37. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  38. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite news"
  39. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  40. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  41. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite news"
  42. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  43. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  44. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  45. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  46. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  47. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  48. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  49. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  50. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  51. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  52. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  53. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  54. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  55. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  56. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  57. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  58. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  59. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  60. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  61. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  62. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  63. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  64. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  65. ^ 1 2 בתהליכי בנייה "תבנית:Cite book"
  66. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  67. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  68. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  69. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  70. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  71. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  72. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  73. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  74. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  75. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  76. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  77. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  78. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  79. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  80. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
אוחזר מתוך "https://ivritpedia.com/index.php?title=אורקסין&oldid=859952"