בופרופיון

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
(הופנה מהדף ולבוטרין)
קפיצה לניווט קפיצה לחיפוש
תבנית {{תרופה}} ריקה מתוכן. יש להזין פרמטרים בערך או בוויקינתונים.
בופרופיון

בופרופיון (באנגלית: Bupropion) היא תרופה נוגדת דיכאון א-טיפית הידועה בעיקר בשמה המסחרי Wellbutrin (וולבוטרין), ומוכרת גם בפורמט של שחרור מושהה (Wellbutrin SR). מוכרת גם כזייבאן (Zyban) תרופה המשמשת להפסקת עישון.[1]

התרופה משמשת בעיקר לטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי ולתמיכה בהפסקת עישון.[2][1] שימוש נוסף הוא כתוספת במקרים של "תגובה לא מלאה" לתרופה נוגדת דיכאון מקבוצת ה-SSRI המשמשות כקוו ראשון לטיפול בדיכאון.[2][3] תרופות הקו הראשון כנגד דיכאון הן התרופות מקבוצת ה-SSRI, ובופרופיון משמשת לעיתים קרובות כתוספת לחיזוק הטיפול.[1]

בופרופיון היא תרופה ממשפחה ה-NRI שמנגנון הפעולה שלה מבוסס על עיכוב שאיבה חוזרת (reuptake) של המוליכים עצביים דופמין ונוראדרנלין, כמו כן כחומר אנטיכולינרגי פועלת על קולטנים ניקוטינים.

לבופרופיון בגלל מנגנון הפעולה השונה שלה יש טווח שונה של תופעות לוואי המבדילות אותה מתרופות נוגדות דיכאון אחרות: היא אינה גורמת בדרך כלל להפרעות בתפקוד המיני,[2] אינה קשורה לעלייה במשקל[2] ואינה גורמת לישנוניות.[4] היא יעילה יותר מתרופות מקבוצת ה-SSRI בשיפור תסמיני היפרסומניה ועייפות. במהלך טיפול בבופרופיון, במיוחד התכשיר בשחרור מידי, יש סיכון גבוה יותר להתקפים אפילפטיים מאשר בתרופות נוגדות דיכאון אחרות ולכן, חשוב להיזהר במתן לחולים שיש להם היסטוריה של פרכוסים או אפילפסיה.[5] שוני נוסף הוא היעדר תסמונת הפסקת הטיפול, המלווה לעיתים קרובות הפסקת טיפול בתרופות מקבוצת ה-SSRI.

בופרופיון ניתנת בשתי מנות ביום, או בצורתה בשחרור ממושך לאורך יממה שלמה (Wellbutrin XR) הניתנת במנה אחת ביום או בצורתה לגמילה מעישון - זייבאן (Zyban). במינונים גבוהים יחסית התגלתה כיעילה ביותר כתרופה להפסקת עישון.

בופרופיון שייכת לקבוצה הכימית של האמינוקטונים ודומה במבנה הכימי לחומר הממריץ קאתינון הנמצא בצמח הקאת, לחומר המדכא תיאבון דיאתילפרופיון (דיאתילקאתינון) ובכלל לפנתילאמינים (הכוללים את חומצות האמינו תירוזין ופנילאלנין, קטכולאמינים וחומרים אחרים).

היסטוריה של התרופה

מולקולה זו סונתזה על ידי נרימן מהטה בשנת 1966 וקיבלה את השם אמפבוטמון (Amphebutamone). נרשמה על ידי חברת התרופות גלקסו סמית' קליין רק בשנת 1974. מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר שיווקה כתרופה נוגדת דיכאון בשנת 1985.

בגלל גילוי של תופעות לוואי פרכוסיות (קונבולסיביות) במיוחד לחולות בולימיה נרבוזה ואנורקסיה נרבוזה עם הקאות יזומות, ובמינונים של 450–600 מ"ג, הוסרה מהשוק בשנת 1986. לאחר מכן התרופה הוחזרה לשימוש בשנת 1989 אחרי שנקבעו המינונים שהם גם מועילים ושהסיכון שלהם לגרימת פרכוסים הוא נמוך (2% אחרי המינון המרבי של 450 מ"ג). החל משנת 1997 אושר השימוש בתרופה זו לצורך גמילה מעישון טבק. בשנת 2006 הורחבה ההתוויה הרשמית של התרופה גם לדיכאון עונתי (Seasonal Affective Disorder - SAD). בארצות הברית הבופרופיון היא התרופה האנטי-דיכאונית הרביעית לפי תפוצת השימוש. בשנת 1996 פותחה בארצות הברית גרסה עם שחרור מושהה (Wellbutrin SR), הניתנת בשתי מנות יומיות. בשנת 2003 פותחה גרסה עם שחרור איטי עוד יותר (Wellbutrin XL) ו־Wellbutrin XR הניתנת במנה אחת ביום. גרסה זו אושרה לטיפול בדיכאון עונתי (SAD) על ידי ה־FDA.

שימושים רפואיים

דיכאון

למרות שתרופות מקבוצת ה-SSRI הן הקו הראשון לטיפול בדיכאון, יעילותו של הבופרופיון בדיכאון מוכחת. מדובר הן בפציינטים מאושפזים והן באוכלוסייה אמבולטורית. אחוזי השיפור והתגובה משתווים לאלו של התרופות מקבוצת ה-SSRI. בופרופיון הוכחה כמונעת דיכאון עונתי אצל פציינטים שלהם היסטוריה של מתכונת עונתית.[1]

קיימות ראיות התומכות ביעילות בופרופיון על פני פלצבו לטיפול בדיכאון.[6] יש מחקרים המצביעים על כך שאיכות הראיות נמוכה.[6] יש כמה מטא-אנליזות המדווחות שלבופרופיון יש השפעה קטנה על דיכאון.[7][8]. עדויות מצביעות על כך שהיעילות של בופרופיון לדיכאון דומה לזו של תרופות נוגדות דיכאון אחרות.[7][8]

מספר תכונות של הבופרופיון מבדילות אותה מתרופות נוגדות דיכאון אחרות:

  • בניגוד לרוב התרופות נוגדות הדיכאון, היא אינה גורמת בדרך כלל להפרעות בתפקוד המיני, השכיחות של תופעות לוואי מיניות אינה שונה מפלסבו.[9]
  • טיפול בבופרופיון אינו קשור לעלייה במשקל, להפך, ברוב המחקרים הבחינו בירידה משמעותית במשקל במשתתפים שטופלו בבופרופיון.[1]
  • טיפול בבופרופיון גם אינו קשור לישנוניות שקשורה כתופעת לוואי של תרופות נוגדות דיכאון אחרות.[4]
  • בופרופיון יעילה יותר ממעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI) בשיפור תסמיני היפרסומניה ועייפות בחולים מדוכאים.[10]

בופרופיון יעילה בטיפול בדיכאון חרדתי. היעילות של בופרופיון לדיכאון חרדתי מקבילה לזו של תרופות מקבוצת ה-SSRI במקרה של דיכאון עם חרדה נמוכה עד בינונית, ואילו בדיכאון עם חרדה גבוהה לתרופות מקבוצת ה-SSRI יש יתרון יעילות צנוע.[11]

דיכאון עונתי

במהלך חודשי הסתיו והחורף, בופרופיון מונעת התפתחות של דיכאון עונתי אצל אלה שיש להם הפרעה רגשית עונתית חוזרת.[1]

טיפול בהפרעה דו קוטבית

בופרופיון משפרת דיכאון בהפרעה דו קוטבית, כאשר היעילות והסיכון שלו דומים לתרופות נוגדות דיכאון אחרות.[12] בהיעדר שילוב עם תרופה מווסתת מצב רוח או תרופה אנטיפסיכוטית בופרופיון עלולה לגרום למעבר מדיכאון למצב מאני.[13]

בופרופיון גורמת פחות להיפוך מדיכאון למאניה אצל אנשים הסובלים מהפרעה ביפולארית מסוג 1 לעומת אנשים המקבלים טיפול תרופתי בתרופות מקבוצת נוגדי הדיכאון הטריציקליים (TCA). הוא גורם פחות מנוגדי דיכאון אחרים חילוף מעגלי מהיר אצל ביפולריים מסוג 2 (rapid-cycling bipolar II).[1]

טיפול כתוספת לטיפול בתרופה מקבוצת ה-SSRI

תוספת של בופרופיון כחיזוק לטיפול נגד דיכאון על ידי תרופה מקבוצת ה-SSRI היא אסטרטגיה נפוצה כאשר אנשים אינם מגיבים ל-SSRI.[1]

הפסקת עישון

בופרופיון יעילה כעזר להפסקת עישון. התרופה מפחיתה את עוצמת הכמיהה לניקוטין ותסמיני גמילה.[14] תסמיני הגמילה כוללים: מצב רוח מדוכא, עצבנות, קשיי ריכוז ותיאבון מוגבר.[15] בופרופיון מאטה את העלייה במשקל שמתרחשת לעיתים קרובות בשבועות הראשונים לאחר הפסקת העישון, אולם עם הזמן השפעתה נעשית זניחה.[15]

לטיפול בהפסקת עישון התרופה ניתנת תחת השם זייבאן. ההמלצה היא שילוב טיפול התנהגותי עם התרופה במסגרת הפסקת עישון. מכוון לאנשים עם מוטיבציה גבוהה המקבלים תמיכה מובנית התנהגותית. זייבאן יעיל במיוחד בקומבינציה עם תחליפי ניקוטין (Nico-Derm, Nicotrol|).[1]

הטיפול בזייבאן לצורך הפסקת עישון נמשך שבעה עד שנים עשר שבועות. הפסקת השימוש בטבק נעשית עשרה ימים אחרי התחלת הקורס. לאחר הקורס, היעילות של זייבאן לשמירה על הימנעות מעישון יורדת עם הזמן.[16] לא ברור אם המשך הטיפול בזייבאן מסייע למניעת החזרה לעישון.[17]

טיפול בהפרעת קשב והפרעה היפר אקטיבית

בופרופיון משמשת כקו שני (אחרי הסימפטומימטיים) לטיפול בהפרעת קשב/היפר-אקטיביות (ADHD). הבדיקה נעשתה בהשוואה לתרופות שהוכחו כיעילות להפרעה כמו ריטלין או אטומוקסטין (atomoxetine, Strattera) בילדים ובמבוגרים. בופרפיון מתאימה לטיפול באנשים עם תחלואה מקבילה של ADHD עם דיכאון, עם שימוש בסמים או עם הפרעת התנהגות. ייתכן שטיפול כזה מסייע לאנשים עם טיקים בתגובה לטיפול בפסיכו-סטימולנטיים.[18]

הפרעה ברציה המינית

בופרופיון ניתנת לעיתים קרובות כתוספת לתרופה מקבוצת ה-SSRI כתגובה לתופעת הלוואי המינית. היא עשויה גם לסייע לאנשים ללא דיכאון הסובלים מהפרעה של ירידה ברציה מינית. בופרופיון יכולה לשפר עוררות מינית, אורגזמות וסיפוק מיני.[19]

עליה במשקל

מחקרים מראים כי שימוש בבופרופיון עשוי לסייע לירידה במשקל בטווח הארוך. במחקרים קליניים, אנשים שטופלו בבופרופיון חוו ירידה ממוצעת של 2.7 ק"ג לאחר טיפול של 6 עד 12 חודשים, בהשוואה לפלצבו.[20] הפחתת משקל זו אינה שונה משמעותית מהירידה במשקל שנוצרת על ידי מספר תרופות אחרות להורדה במשקל כגון סיבוטרמין או אורליסטט.[20] התרופה המשולבת נלטרקסון/בופרופיון(אנ') אושרה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול בהשמנת יתר.[21]

התוויות נגד ואזהרות

קיימת אזהרה שלא לתת בופרופיון לאנשים הסובלים מאפילפסיה או במצבים סיכון של ירידה בסף להתקף אפילפטי כמו אנורקסיה נרבוזה, בולימיה נרבוזה, גמילה מבנזודיאזפינים וגמילה מאלכוהול. יש להימנע ממתן התרופה לאנשים הנוטלים מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI). ההתוויה ממליצה לנקוט זהירות בטיפול באנשים עם נזק לכבד, מחלת כליות חמורה ויתר לחץ דם חמור, וכן בילדים, מתבגרים ומבוגרים צעירים בשל הסיכון המוגבר לרעיונות אובדניים.[22]

תופעות לוואי

תופעות לוואי שכיחות: כאב ראש, הפרעה בשינה, פה יבש, רעד, בחילה.[19]

תופעות אפשריות: חוסר מנוחה, אגיטציה ועצבנות. פציינטים עם חרדה חמורה או הפרעת פאניקה אין לתת להם וולבוטרין.[19]

בופרופיון יכולה גרום לסימפטומים פסיכוטיים ובכללם: הלוצינציות, דלוזיות, קטטוניה וגם דליריום.[19]

חלק מהאנשים יחוו יובש בפה, עצירות וירידה במשקל. עליה בלחץ דם יכולה להתרחש, אבל ללא הפרעות קרדיו-וסקולריות משמעותיות אחרות. לוולבוטרין יכולה להיות פעילות לא ישירה סיפטומימטית, היכולה לגרום לתופעות אינוטרופיות חיוביות על המיוקרדיום (הגברת התכווצות הלב). חלק מהפציינטים יכולים לסבול מפגיעה קוגניטיבית, נכרת במיוחד – קושי במציאת מילים.

נעדרות תופעות לוואי כמו ירידה בלחץ דם במעבר מישיבה לעמידה (orthostatic hypotension), עליה במשקל, נמנום במהלך היום, ותופעות אנטי-כולינרגיות.

לחץ דם

תופעת לוואי אפשרית אבל נדירה[23] של בופרופיון היא העלאת לחץ הדם.[24] מידע המרשם מציין שיתר לחץ דם, לפעמים חמור, נצפה אצל חלק מהאנשים הנוטלים בופרופיון, גם עם ובלי יתר לחץ דם קודם.[25] הבטיחות של בופרופיון באנשים הסובלים ממחלות לב וכלי דם ופרופיל הבטיחות הקרדיווסקולרי הכללי שלו נותרו לא ברורים בגלל היעדר נתונים.[26][27]

תפקודי כבד

דווחו מקרים נדירים של רעילות בכבד המובילה למוות או להשתלת כבד אחרי טיפול בבופרופיון. לעומת תרופות נוגדות דיכאון אחרות היא נחשבת לאחת התרופות עם סיכון מוגבר להרעלת כבד.[28]הסיכון להשפעה על הכבד הוא בערך 0.1-1 %.[29] במקרה הצורך עוקבים אחרי בדיקות דם תקופתיות.

היריון ולידה

שימוש בבופרופיון על נשים הרות בשליש הראשון של ההיריון קשור לעלייה של 23% בסיכויים למומי לב מולדים בילדיהן.[30]

התרופה מופרשת בחלב, כך שהשימוש אצל נשים מניקות צריך להתבסס על הנסיבות הקליניות של הפציינט, ושיקול הדעת של הקלינאי.

מנת יתר

בופרופיון נחשבת למסוכנת במידה מתונה במינון יתר.[31] על פי ניתוח של US National Poison Data System, מותאם למספר המרשמים, בופרופיון וונלאפקסין (venlafaxine) הן שתי התרופות נוגדות הדיכאון מהדור החדש (שלא כולל תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות נוגדי דיכאון מקבוצת המונואמין אוסדאז אינהיביטור) שגורמות לתמותה ולתחלואה הגבוהים ביותר.[32] במינוני יתר משמעותיים דווחו פרכוּסים אפילפטיים בכשליש מכלל המקרים. תופעות חמורות אחרות כוללות: הזיות, אובדן הכרה והפרעת קצב. כאשר בופרופיון הייתה אחת מכמה סוגים של כדורים שנלקחו במנת יתר, דווח על חום, קשיחות שרירים, נזק לשרירים, יתר לחץ דם או תת-לחץ דם, קהות חושים, תרדמת ואי ספיקת נשימה. בעוד שרוב האנשים התאוששו, חלק מהאנשים מתו, לאחר שעברו התקפים מרובים בלתי מבוקרים ואוטם שריר הלב.[22]

תופעות לוואי נדירות

פרכוס אפילפטי הוא תופעת לוואי נדירה אך חמורה של בופרופיון. התופעה היא תלוית מינון: בתכשיר לשחרור מיידי שכיחות ההתקפים היא 0.4% במינון 300–450 מ"ג ליום; השכיחות עולה בכמעט פי עשרה עבור מינון-יתר של 600 מ"ג.[25] בהשוואה שכיחות התקפים אפילפטיים באוכלוסייה הכללית היא 0.07-0.09%, והסיכון להתקף פרכוסי עבור מגוון תרופות נוגדות דיכאון אחרות הוא בדרך כלל 0-0.5% במינונים המומלצים.[33] החשש מפרכוסים גרמו לחלק מהרופאים להימנע מלתת בופרופיון. הסיכון לפרכוסים קשור למינון. במינון של עד 300 מ"ג בשחרור מושהה השכיחות של פרכוסים הוא 0.05%, שהוא גבוה מנוגדי דיכאון אחרים. הסיכון הוא 0.1% במינון של 400 מ"ג ליום.

שינויים בגלי EEG דווחו בהקשר לשימוש בוולבוטרין. כ-20% מהמשתמשים בתרופה מדגימים גלים חדים, ואיטיות מוקדית. השינויים שכיחים יותר אצל גברים. קיום השינויים אצל הלוקחים את התרופה מראים על סף נמוך לפרכוסים ויכול להוות גורם סיכון להתפתחות פרכוסים. גורמים נוספים של סיכון לפרכוסים: היסטוריה של פרכוסים בעבר, שימוש באלכוהול, גמילה לאחרונה מבנזודיאזפינים, מחלת מוח אורגנית, חבלת ראש, או EEG לא תקין פרה-אפילפטי.[19]

אינטראקציה עם תרופות אחרות

בהתחשב בעובדה שבופרופיון משולבת לעיתים קרובות עם תרופות מקבוצת ה-SSRI או ונלפקאסין (venlafaxine) אינטראקציות אפשריות משמעותיות. נמצא שבופרופיון משפיעה על הפרמקוקינטיקה של ונלפאקסין. מחקר אחד ציין תוצאה משמעותית של עלייה ברמות ונלפאקסין במהלך טיפול משולב עם בופרופיון בשחרור מושהה. לפי דיווחים אין שינויים משמעותיים ברמות הפלזמה של פארוקסטין ופלואוקסטין. עם זאת, קיימים דיווחי מקרים מעטים מצביעים על כך שהשילוב של בופרופיון ופלוקסטין עשוי להיות קשור להופעת פאניקה, הזיות או התקפי התכווצויות.[19]

בופרופיון, בשילוב עם ליתיום עלולה לגרום לרעילות של מערכת העצבים המרכזית, כולל התקפי התכווצויות.[19]

בגלל החשש מעלייה מסוכנת בלחץ הדם מומלץ לא שלב טיפול בפוברופיון במקביל עם תרופה מקבוצת המונואמין אוקסידאז אינהיביטור (MAOI). ההמלצה היא לחכות לפחות 14 ימים לאחר הפסקת הטיפול ב-MAOI לפני תחילת הטיפול עם בופרופיון.

במקרים מסוימים, תוספת בופרופיון עשויה לאפשר לאנשים ירידה בנטילת תרופות אנטי-פרקינסוניות תוך הורדת במינונים של התרופות הדופמינרגיות. עם זאת מתן משותף של בופרופיון עם תרופות דופמינריות (כמו תרופות נגד פרקינסון) יכול לגרום: דליריום, תסמינים פסיכוטיים ותנועות דיסקינטיות.[19]

יש סכנה לסינוס ברדיקרדיה במתן משולב של בופרופיון עם מטופרולול (metoprolol).[19]

בופרופיון מורידה את הסף להתקפי פרכוסים, ולכן יכול להיות עליה בסיכון במתן משולב עם תרופות אחרות שמורידות את הסף להתכווצויות. מדובר על תרופות כגון תרופות אנטי פסיכוטיות, תרופות נוגדות דיכאון טריציקליות, תיאופילין וקורטיקוסטרואידים מערכתיים. יש המלצה למזער את השימוש באלכוהול, מכיוון שבמקרים נדירים בופרופיון מפחיתה את סבילות האלכוהול.

קארבאמזפין וחומצה ולפרואית הן שתי תרופות המשמשות כתרופות נגד אפילפסיה וגם כתרופות ליצוב מצב הרוח במצבי דיכאון והפרעה ביפולרית. בופרופיון עלולה להעלות את רמת החומצה הולפרואית בפלזמה, וקארבאמזפין יכול להוריד את רכוז הבופרופיון בפלסמה.

שימוש לרעה

לבופרופיון פוטנציאל לשימוש לרעה, שהוא קטן יותר משל חומרים ממריצים אחרים בשימוש נפוץ, מכיוון שהוא מוגבל על ידי תכונות הפרמקולוגיה שלו. היא אינה נחשבת לסם משכר, ולא התעורר צורך להגביל את שימושה מעבר להתוויות הקליניות ושיקול הדעת של המטפלים.[34] דווח על מקרים בודדים של שימוש לרעה בבופרופיון כמייצר "התרוממות רוח" הדומה לשימוש בקוקאין או אמפטמין אך בעוצמה נמוכה יותר. השימוש לרעה בבופרופיון נדיר.[34] היו מספר דיווחים אנקדוטיים על שימוש מעין זה בבופרופיון, אך עיקר הראיות מצביעות על כך שההשפעות הסובייקטיביות של בופרופיון בנטילה דרך הפה שונות במידה ניכרת מאלו של ממריצים ממכרים כמו קוקאין או אמפטמין.[35] בארצות הברית ובקנדה נצפו מקרים של שימוש לרעה בבופרופיון במינונים מוגברים ובדרכי שימוש לא נכונות כמו הזרקה או שאיפה, בעיקר בבתי כלא.[36] [37] [38][39]

בופרופיון אינה נחשבת לתרופה היוצרת תלות. אך בלקיחה במינונים גבוהים מהמומלץ רפואית, ובדרך לא מקובלת (בשאיפה או בהזרקה ולא בבליעה) יכולה להיווצר תלות רגשית וגם פיזית. הסימפטומים במקרה של התמכרות כוללים: ריגוש יתר או מצב רוח מאני, בלבול, פארנויה, דיכאון או חרדה, הלוצינציות, אגרסיה, הפרעות בשינה, התכווציות, תחושה של מחלה, לחץ דם גבוה.[40]

במקרים הנדירים של התמכרות, הפסקה פתאומית של התרופה עלולה לגרום לסימני גמילה ובכללם: התכווצויות, הלוצינציות, כאבי והתכווצויות שרירים, סחרחורת, הפרעה בשינה, עצבנות, שינויים תכופים במצב רוח, חוסר מנוחה, כמיהה לתרופה, כאבי ראש, תסמונת דמוית שפעת, ירידה בתיאבון, כאבי מפרקים, הזעה מרובה.[41]

קישורים חיצוניים

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא בופרופיון בוויקישיתוף   המזהה לא מולא ולא נמצא בוויקינתונים, נא למלא את הפרמטר.

הערות שוליים

  1. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 R. Boland, Verduin, Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry /, 2021, עמ' 635
  2. ^ 1 2 3 4 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  3. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  4. ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  5. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  6. ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  7. ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  8. ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  9. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  10. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  11. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  12. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  13. ^ guide du prescripteur, Flammarion, 2007 עמ' 33, 35
  14. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  15. ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  16. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  17. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  18. ^ R. Boland, Verduin, Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 635-636
  19. ^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 R. Boland, Verduin, Dr. Pedro Ruiz, Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry, 2021, עמ' 636
  20. ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  21. ^ בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  22. ^ 1 2 בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  23. ^ Stephen M.Stahl Psychophrmacologie essentielle - Le guide du prescripteur, Flammarion, 2007 עמ' 33
  24. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  25. ^ 1 2 בתהליכי בנייה "תבנית:Cite web"
  26. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  27. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  28. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  29. ^ Rapid bupropion-induced hepatotoxicity: a case report and review of the literature
  30. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  31. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  32. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  33. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  34. ^ 1 2 שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  35. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  36. ^ Antidepressant Wellbutrin becomes 'poor man's cocaine' on Toronto streets (אורכב 26.10.2020 בארכיון Wayback Machine) Global News 18 September 2013.
  37. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  38. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  39. ^ שגיאת לואה ביחידה יחידה:Citation/CS1/Configuration בשורה 1739<includeonly></includeonly>: attempt to index field '?' (a nil value).
  40. ^ Bupropion, Rehab Clinics Group (ב־British English)
  41. ^ Retreat of Broward, Can You Get Addicted To Wellbutrin? | Retreat of Broward | FL, The Retreat of Broward Detox Center, ‏2024-01-19 (ב־)

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.

אוחזר מתוך "https://ivritpedia.com/index.php?title=בופרופיון&oldid=129885"